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Autor Pat Rattigan ND

SIDA: Una enfermedad 'Huésped/
vs. Genoma' con un 'Virus' asociado
HIV causante del SIDA

PRESENTACIÓN PARA LA CONFERENCIA SOBRE SIDA A REALIZARSE EN DURBAN

SIDA: Una enfermedad 'Huésped/ vs. Genoma' con un 'Virus' asociado

Howard B. Urnovitz, Doctor en Medicina

4 de Julio de 2000

La 13ra Conferencia Internacional sobre SIDA se llevará a cabo en Durban, Sudáfrica, en Julio de 2000. Uno de los temas candentes de debate, propuesto por el Presidente Sudafricano Thabo Mbeki, será el papel del 'VIH' en el SIDA.

¿Qué es el 'VIH'?
Según los conocimientos convencionales, el retrovirus 'VIH,' es la única causa del SIDA. El virus tiene aproximadamente 10.000 nucleótidos of ARN (2 copias de ARN por virus) y códigos para varios productos de genes, por ejemplo envoltura (envelope) (gp160), transcriptasa reversa, y proteínas GAG. Se dice que el 'VIH' es citopático por su objetivo, la célula CD4+ T (célula CD4), y por ello se lo considera responsable de la catastrófica pérdida de células CD4 en el SIDA. La prueba más frecuentemente usada para determinar la exposición al 'VIH' trata de detectar la presencia de anticuerpos contra las proteínas del 'VIH'. Un individuo expuesto al virus producirá anticuerpos correspondientes.

 

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    de las vacunas
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  21. Errores fundamentales
  22. Meningitis


Los datos y la literatura que durante más de una década he acumulado acerca del tema del 'VIH' y el SIDA me han permitido seguir una línea de investigación que tiene en cuenta un gran cúmulo de información sobre el genoma humano. Mi hipótesis es que el SIDA es una enfermedad genómica con un virus asociado llamado 'VIH'. El 'VIH' en realidad puede ser una secuencia identificatoria genética dentro de una mezcla de moléculas bioactivas en un determinado fluido del cuerpo. Al menos una clase de materiales bioactivos en estas mezclas parecen ser derivados del genoma humano y pueden resultar fuertemente patógenos. (Más abajo trataremos los orígenes posibles de este material bioactivo).

Los datos sugieren que las secuencias de genes asociados al 'VIH' pueden proporcionar moléculas capaces de unirse a los receptores de las células CD4 T. Estas uniones podrían permitir la entrada de algún otro material bioactivo dentro de las células CD4, por lo menos, dando como resultado lo que la literatura científica denomina "enfermedad injerto vs. huésped" El rol del 'VIH' en el SIDA puede ser más un catalizador que una causa (1).

El papel de los RVEH
El cambio en mi punto de vista sobre la forma en que se desarrolla el SIDA se produjo al examinar los falsos positivos asociados con las pruebas de anticuerpos de 'VIH'. De los estudios surgió que los pacientes no "VIH" positivos que padecían enfermedades crónicas, presentaban anticuerpos de 'VIH' de reacción cruzada con sus propios retrovirus endógenos humanos ("RVEH").

Estos retrovirus en nuestro interior representan alrededor del 1% de nuestros genes totales y nos son transmitidos por ambos padres. En 1996, mi colega Bill Murphy y yo revisamos la literatura sobre lo que se creía, en ese momento, que se conocía acerca de los RVEH y las enfermedades clínicas (2). En un estudio posterior, se demostró que estos anticuerpos contra RVEH ocurrían con más frecuencia en personas "VIH" positivas en progresión al SIDA que en pacientes asintomáticos (3). La aparición de anticuerpos contra RVEH en el último estadío de la enfermedad sugirió un fuerte rol de estos genes endógenos en el progreso del SIDA.

El rol de los retroelementos
Los RVEH entran dentro de la familia de genes conocidos como "retroelementos." El nombre "retroelemento" se deriva del hecho de que están incluidos en el genoma como ADN, pero emplean mediadores de ARN para reproducirse nuevamente como ADN y volver a insertarse en el genoma. Cuando el ARN se vuelve a copiar en el ADN, se le aplica el término retro. El fenómeno del material producido en un lugar pero reinsertado en otro lugar del genoma explica por qué los retroelementos se denominan "genes migratorios o jumping genes." Los retroelementos comprenden al menos 6% del total de nuestros genes.

El rol que juegan los retroelementos en las enfermedades crónicas se tornó más evidente para mí después de analizar el surgimiento de una condición clínica reciente: el Síndrome del Golfo Pérsico (4). Nuestro descubrimiento de ácidos nucleicos únicos, conocidos como ARN, en el plasma de los veteranos expuestos a una plétora de agentes tóxicos (vacunaciones entre ellas) nos llevó a apreciar el rol de una familia de genes humanos de otro tipo: los retroelementos Alu Los Alus, que representan alrededor del 5% de nuestro genoma total, se expresan fácilmente cuando la célula que los alberga se expone a toxinas o stress celular. Estos elementos se reacomodan para formar nuevos genes gracias a la recombinación mediada por los Alu. (Se ha publicado recientemente un excelente análisis de la literatura sobre las enfermedades humanas y la recombinación Alu-Alu (5).)

El rol de los retroelementos en el SIDA
Se han publicado dos trabajos acerca del rol de los retroelementos en el SIDA. El primero publicado en 1988 (6), demostraba que cuando se agregaba un fluido que contenía el genoma del "VIH" a células de un cultivo de tejido, se podía generar una nueva secuencia de genes. La secuencia contenía partes recombinadas de secuencias Alu unidas a secuencias de genes nuevas no halladas en el genoma humano original. El segundo trabajo se publicó en 1992 (7) y proporcionaba evidencia de que una de las proteínas producidas por los genes asociados al 'VIH', la proteina tat, regulaba la expresión de retroelementos Alu indirectamente a través del factor de transcripción celular, FTIIIC.

Es una pena que no se haya prestado más atención a los retroelementos dada la cuantiosa literatura sobre el tema. La Figura 1 muestra un simple análisis de una búsqueda en Medline del número de citaciones por año de Alu solamente o Alu y 'VIH.' Los trabajos publicados donde se mencionan a los retroelementos Alu, solamente, son más numerosos (con una diferencia de 150 trabajos) que los realizados sobre Alu y "VIH". Este simple análisis de la literatura revela una falta de apreciación de la contribución del genoma humano en el SIDA.

Es el SIDA una enfermedad "Huésped vs Genoma"
En 1983, Gene Shearer propuso que el SIDA es una enfermedad "injerto versus huésped" (IVG) (8). El término se deriva de la literatura inmunológica y se refiere a lo que ocurre cuando un tejido extraño, tal como la piel de un tipo de ratón es injertada en un huésped genéticamente diferente, es decir otro tipo de ratón. El rechazo del injerto resultante se puede definir en términos inmunológicos.

Shearer proponía que había algo en el semen de los hombres que tenían SIDA que se transmitía a un receptor que a su vez desarrollaba la enfermedad IVG. Una de las razones por las cuales no se adoptó ampliamente el concepto de Shearer fue que en 1983 otra hipótesis ganó preponderancia: el descubrimiento de la transcriptasa reversa asociada al retrovirus en las glándulas linfáticas de una persona con SIDA (9). En otras palabras, un biomarcador de lo que posteriormente se denominó 'VIH'.

El Concepto de Shearer sobre IVH fue más o menos ignorado hasta hace poco cuando los estudios revelaron que las células CD4 pueden ser destruidas por células inmunológicas y no por el 'VIH' (10, 11).

¿Qué pudo haber habido en el semen que condujo a Shearer a formular este concepto? Los conocimientos convencionales sostienes que el "VIH" se encuentra en el semen. ¿Pero podría haber algo más en este fluido que contenga material altamente bioactivo?

Agentes poiquilogénicos: ¿El eslabón perdido?
En el memorable análisis del "VIH" de 1983 faltaba comprender el papel que juegan los agentes "poiquilogénicos" en el protocolo de laboratorio utilizado para estudiar a los retrovirus humanos. El término "poiquilogénico" se deriva del griego "poiquilo" que significa diversidad y "gen" que significa generar. Los agentes poiquilogénicos son aquellas entidades - químicas, físicas, o biológicas-que crean diversidad genética mediante eventos de recombinación genética. Estos eventos pueden incluir la expresión inductiva de retroelementos y los productos derivados resultantes de material genético nuevamente recombinado. En el descubrimiento del VIH en 1983 se detectó uno de estos agentes poiquilogénicos ' El agente, denominado Fitohemaglutinina o FHA, sigue siendo considerado esencial para el proceso de detección de retrovirus humanos.

Recién en 1996 se publicó la evidencia molecular del papel del PHA como poiquilogénico (12). Este estudio empleó exactamente las mismas condiciones para 'aislar' los retrovirus humanos con una importante excepción: no se agregaron extractos de individuos enfermos al sistema de cultivo. A pesar de que no se agregaron ácidos nucleicos exógenos, se aislaron y secuenciaron nuevos reordenamientos para establecer la identidad genética. Un clon aislado presentaba un reordenamiento genético de un RVEH, un Alu, y un Line, otro retroelemento.

Este estudio destaca la complejidad dinámica del genoma humano en su respuesta a señales poiquilogénicas. Los resultados de este estudio y la nueva era de alto perfil de la Genómica, como consecuencia, formulan cuestiones fundamentales acerca del papel desempeñado por el biomarcador "VIH" en el SIDA.

¿Por qué ha llevado tanto tiempo apreciar el rol de los agentes poiquilogénicos y la complejidad ambiental en la que trabajan? La respuesta más simple es que hasta hace muy poco tiempo no existían herramientas para estudiar los productos de los agentes poiquilogénicos. La introducción de técnicas de amplificación de genes (por ej. La reacción en cadena de la polimerasa o RCP y la decodificación del genoma recién ahora nos han permitido comprender el origen de todos estos genes "chatarra", como frecuentemente se los denomina.

El papel del 'VIH' en el SIDA: Una analogía con la Informática.
El patrón de evolución de muchas enfermedades crónicas parece seguir un complejo sistema de instrucción biológica. El almacenamiento y la implementación de esa compleja bioinformación puede asemejarse a los procesos informáticos.

El papel más importante que desempeña el 'VIH' en el SIDA puede ser el de 'router o ruteador'. En la jerga informática, un ruteador es un dispositivo que elige la mejor ruta que empleará la información para viajar de una red a la otra. Continuando esta analogía, el rol de los genes recombinados (tales como los nuevos genes descritos en la referencia 6) es similar a un nuevo código programador de software.

Al igual que el ruteador de información, el'VIH' gp160, un ligante CD4, podría fácilmente ser el dispositivo molecular que lleve el nuevo código programador (productos poiquilogénicos) desde la "red' que creó los genes recombinados hasta la "red" de la célula CD4 T. A partir de allí, pueden ocurrir una serie de eventos que lleven a la destrucción de la célula T CD4 sin la necesidad del virus 'VIH' real.

Como consecuencia, la ecuación del SIDA está comenzando formularse de la siguiente manera:

Ligante Célula CD4 T + productos poiquilogénicos + X = SIDA.

Dejemos a X en la ecuación ya que probablemente existan más factores y rutas involucradas en el desarrollo del SIDA.

Un caso de estudio
En 1999, durante la Conferencia de Oak Ridge 1), mis colegas y yo citamos el caso de una mujer de campo francesa que murió de una enfermedad parecida al SIDA aunque la presencia de anticuerpos de VIH en sangre no era concluyente. El análisis de un virus parecido al VIH (llamado VIH Grupo O) aislado en la mujer sugería que ella había creado la envoltura viral mediante el reordenamiento de su propio material genético. Por tanto, es probable que los ligantes CD4 puedan resultar como un producto derivado de eventos poiquilogénicos. Esto ayudaría a explicar los casos de LCI (linfocitopenia CD4 idiopática), por más raros que sean. Las enfermedades que presentan la misma pérdida profunda de células T CD4 pueden ocurrir con una mayor frecuencia si un gen ligante CD4 (y los genes de soporte), se introducen en el huésped. Este caso ha sido más detalladamente tratado en otra oportunidad (13).

Como se indicó anteriormente, una vez dentro de la célula CD4 T, el nuevo código de programación puede interferir en las rutas de varias células, según la naturaleza del ácido nucleico recientemente introducido. Si los genes recombinados contienen una nueva fase abierta de lectura, se podrían crear nuevas proteínas que parecerían extrañas ante las células CD8 huésped. La respuesta "huesped vs genoma" propuesta eliminaría a las células CD4 T que presentaran un código nuevo y extraño.

Esta hipótesis podría explicar el éxito a corto plazo de la terapia anti-retroviral asociada a numerosos efectos colaterales. Minimizando la expresión del ruteador de VIH, es decir, gp160, los genes reorganizados no podrían ingresar a las células CD4 con tanta eficiencia. Sin embargo, si hay otros "ruteadores" presentes, los productos poiquilogénicos podrían encontrar otros objetivos tales como el corazón, el hígado o el tejido adiposo.

¿Hacia dónde vamos a partir de ahora?
Mi propuesta de una nueva dirección de investigación para las enfermedades crónicas así como los puntos de vista similares de mi colega Dr. Luc Montagnier pueden encontrarse en nuestro February 2000 Testimony (Testimonio de febrero de 2000) presentado ante el Subcommittee on National Security, Veterans' Affairs and International Relations (Subcomité de Seguridad Nacional, Asuntos relacionados con los Veteranos, y Relaciones Internacionales). Si bien el testimonio se centró en el Síndrome de la Guerra del Golfo Pérsico, la misma dirección de investigación es aplicable al SIDA y otras enfermedades crónicas:

"Las claves para resolver problemas médicos significativos en el mundo hoy: cánceres, SIDA, enfermedades cardíacas y hepáticas, alteraciones autoimmunes y neurológicas, seguridad de las vacunas, lesiones químicas, y enfermedades militares…se encuentran en la sangre de estos veteranos que padecen el síndrome de la Guerra del Golfo y posiblemente también en la sangre de sus familias. Una vez que podamos descifrar y catalogar el código del ARN recombinado, tal vez podremos finalmente contar con una dirección clara en cuanto a cómo tratar las enfermedades crónicas." (14)

Si no analizamos el rol de los retroelementos en el SIDA, nunca se acabarán las Conferencias Internacionales sobre el SIDA.


ACLARACIÓN
Las opiniones vertidas más arriba son mías propias y no pertenecen a la Fundación para la Investigación de Enfermedades Crónicas o Calypte Biomedical.

Referencias
Urnovitz, H. B., J. C. Sturge, T. D. Gottfried, and W. H. Murphy. 1999.
Urine antibody tests: new insights into the dynamics of HIV-1 infection.
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Urnovitz, H. B., and W. H. Murphy. 1996. Human endogenous retroviruses:
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Stevens, R. W., A. L. Baltch, R. P. Smith, B. J. McCreedy, P. B. Michelsen,
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Urnovitz, H. B., J. J. Tuite, J. M. Higashida, and W. H. Murphy. 1999. RNAs
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Barre-Sinoussi, F., Chermann, J. C., Rey, F., Nugeyre, M. T., Chamaret, S.,
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Urnovitz, H. B. 2000. Testimony to U.S. House of Representatives, Committee
on Government Reform, Subcommittee on National Security, Veterans' Affairs
and International Relations. February 2, Washington, D.C.

Contactarse con el Dr. Urnovitz: hervdoc@aol.com o pager 800-756-0845

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